N+1: Затяжное счастье. Почему так трудно бросить курить

В Международной классификации болезней никотиновая зависимость относится к той же группе болезней, что и, например, зависимость от героина или алкоголя. Зависимость от никотина является причиной длительного курения, от последствий которого ежегодно умирают шесть миллионов человек. Несмотря на наличие множества разных стратегий, в том числе с использованием препаратов, надолго отказаться от сигарет удается единицам процентов курильщиков. В чем дело и почему никотин имеет такую власть над людьми?

Этой статьей N+1 продолжает проект «Когда рассеется дым», посвященный курильщикам, никотину, этическим, биохимическим и антропологическим аспектам практик курения, а также фундаментальной науке, которая связана с этим явлением — токсикологии, открытости данных и многому другому. Проект подготовлен при поддержке компании «Филип Моррис Интернэшнл» в России. Мнение авторов статей может не совпадать с позицией компании.

Коварный дофамин.

Ответ на вопрос о причинах зависимости людей от табака достаточно прост. Нам не удается победить привычку курить потому, что сражение ведется не с никотином, а с дофамином — главным «куратором» и первопричиной всех зависимостей, от сигарет и еды до героина.

Хотя многие знают дофамин как «гормон удовольствия», на самом деле это не гормон, а нейромедиатор (то есть молекула, которую выделяют нейроны, чтобы передавать свои приказы), и удовольствия он не дает. Дофамин заставляет нас ощущать предвкушение удовольствия. Вспомните приятное возбуждение, подчиняясь которому вы судорожно разрываете упаковку новогодних подарков — именно так проявляется создаваемая дофамином мотивация сделать что-то потенциально приятное.

Очень может быть, что под упаковкой окажется сковородка или гель для душа — и никакого удовольствия вы не получите. Но дофамин — великий обманщик, и если он выделяется в зонах, ответственных за эмоции, мозг будет жаждать совершить то или иное действие, даже если оно в конечном счете вредно — например, затянуться сигаретой.

Непреодолимая тяга курильщиков к сигаретам обусловлена тем, что никотин возбуждает дофаминовую систему. Так случилось, что его молекулы очень похожи на нейромедиатор ацетилхолин — очень важное вещество, которое, например, передает приказ моторных нейронов мышцам сокращаться. Еще одна задача ацетилхолина — поддерживать нас активными и помогать запоминать сложные вещи. Наконец, ацетилхолин активно работает в системе поощрения мозга, которую в популярных СМИ часто называют центром удовольствия.

В ответ на потенциально полезные для организма стимулы, нейромедиатор связывается со своими рецепторами на клетках, выделяющих дофамин — их называют дофаминэргическими. В результате человек испытывает мотивацию вновь делать то, что привело к выбросу дофамина.

Когда вы затягиваетесь сигаретой, никотин из дыма по кровеносным сосудам за несколько секунд попадает в мозг, связывается с ацетилхолиновыми рецепторами, в том числе в системе поощрения, и стимулирует выброс дофамина.

Активация дофаминэргических нейронов ацетилхолином — нормальный физиологический процесс. Но в отличие от ацетилхолина, который довольно быстро «изымается» из работы и разлагается, никотин остается «неубранным» довольно долго. В результате на дофаминэргических нейронах десенсибилизируются — то есть перестают отвечать на внешние стимулы — ацетилхолиновые рецепторы типа α4β2.

В норме эти рецепторы необходимы для того, чтобы остановить цикл подкрепления — чрезвычайно важная функция, которая не дает нам навсегда «залипнуть» на первой попавшейся приятной вещи. Но так как именно рецепторы этого типа максимально чувствительны к воздействию никотина, курение приводит к тому, что рецепторы типа α4β2 временно выходят из строя и ингибирования не происходит. В результате вам хочется курить еще и еще.

И множество других игроков.

Хотя описанная выше схема выглядит довольно простой, окончательно она была сформулирована менее десяти лет назад. Более того, в действительности происходящее в мозгу курильщика куда более запутанно, и воздействие никотина на мозг опосредуется через нейроны, выделяющие ГАМК (ГАМК-эргические нейроны).

ГАМК, она же гамма-аминомасляная кислота — главный тормозной нейромедиатор мозга. Он необходим для того, чтобы прерывать те или иные процессы, и если с этим веществом что-то не в порядке, мозг не может остановить нежелательное действие, даже если очень хочет.

Учитывая чрезвычайную важность тормозного нейромедиатора, ГАМК-эргические нейроны в большом количестве есть во всех зонах мозга. В том числе есть они, разумеется, и в зонах, связанных с синтезом и метаболизмом дофамина.

На ГАМК-эргических нейронах вентральной области покрышки — главной мозговой «фабрики» дофамина — есть рецепторы ацетилхолина, и поступивший в мозг никотин связывается и с ними тоже. Это приводит к тому, что нейроны выбрасывают ГАМК, которая тормозит выброс нейромедиатора дофаминэргическими нейронами. В результате в прилежащее ядро — «сердце» системы поощрения — поступает меньше дофамина. Однако последующая десенсибилизация ацетилхолиновых рецепторов типа α4β2 перекрывает этот эффект и приводит в итоге не к ослаблению, а к усилению дофаминового ответа.

По мере того как никотин «вымывается» из мозга, к рецепторам типа α4β2 возвращается чувствительность и поток «халявного» дофамина прерывается. Но ацетилхолиновые рецепторы на нейронах, выделяющих ГАМК, остаются активными дольше. Из-за этого вызванный никотином «лишний» кайф уходит, а тормозящее действие ГАМК на дофаминэргические нейроны остается.

И теперь человек стремится закурить не только ради удовольствия, а хотя бы для того, чтобы снять тормозящий эффект и вернуть уровень дофамина в прилежащем ядре к норме. Это типичные признаки синдрома отмены — неприятных ощущений, из-за которых люди не могут надолго отказаться от вредных привычек.

Но и это еще не все. Стимулируя ацетилхолиновые рецепторы всех нейронов подряд, никотин активирует выброс множества других нейромедиаторов — например, глутаминовой кислоты, одного из главных активирующих нейромедиаторов. «Внепланово» выделившаяся глутаминовая кислота стимулирует дофаминэргические нейроны, добавляя курильщику приятных ощущений.

Еще один механизм, благодаря которому никотин обладает столь эффективным наркотическим эффектом, приводит в действие фермент под названием моноаминоксидаза (МАО). Его задача — разлагать «лишние» нейромедиаторы, относящиеся к классу моноаминов, например дофамин, серотонин, адреналин, норадреналин. Поэтому проблемы с МАО чреваты такими серьезными расстройствами как депрессия или алкоголизм.

Собственно, первый изобретенный учеными препарат против депрессии — ипрониазид — был как раз ингибитором МАО. Изначально его разработали для лечения туберкулеза, но врачи заметили, что у некоторых принимавших его пациентов значительно улучшалось настроение и общее состояние.

Когда МАО мало или этот фермент плохо работает, в мозгу постоянно циркулирует больше дофамина, чем в норме. Избыток нейромедиатора наблюдается и в прилежащем ядре — а это означает, что человек сильнее ощущает тот самый «дофаминовый зуд», который заставляет его тянуться за очередной сигаретой.

У курильщиков уровень МАО заметно снижен. Можно было бы предположить, что это их внутреннее свойство — то есть к сигаретам больше рискуют пристраститься те, у кого уровень фермента изначально невысок. Однако у тех, кто бросил курить, содержание МАО быстро возвращается к значениям, типичным для некурящих.

Исследования с использованием КТ и меченых предшественников дофамина показывают, что у курильщиков метаболизм дофамина может быть смещен в сторону его преимущественного синтеза, а не распада — вероятно, как раз из-за нехватки МАО. Эта особенность работы мозга любителей сигарет может хотя бы отчасти объяснять, почему они нередко страдают и от других зависимостей.

Есть основания полагать, что изменения в работе МАО вносят заметный вклад в зависимость от сигарет — и влияют на шансы избавиться от этой привычки. Например, в одном исследовании было показано, что бросившие курить люди, у которых уровень МАО восстанавливался медленнее остальных, испытывают более тяжелый синдром отмены.

Самостоятельная единица.

В последние годы активизировались дискуссии о том, насколько вреден никотин сам по себе. Табачный дым содержит тысячи различных веществ, и токсичность многих из них была показана в многочисленных исследованиях. А вот сам никотин — помимо его способности вызывать привыкание — вроде бы не оказывает такого уж разрушительного воздействия на здоровье.

Но тут кроется подвох: отсутствие широко известных последствий для организма связано, в первую очередь, с тем, что в масштабных популяционных исследованиях курения сложно отделить действие никотина от эффектов, вызванных другими веществами в табачном дыме. Тем не менее, исследования, в которых изучается именно действие никотина, все же существуют. И они показывают, что он способен разрушать многие системы организма и без «помощи» других составляющих дыма.

Десятки подобных работ были собраны в отчете, изданном консультативным советом при главе офицерского корпуса службы здравоохранения США (вопреки названию, это подразделение Службы здравоохранение США занимается не «общей» медициной). Отчет регулярно издается с 1964 года, и его авторы собирают и анализируют все имеющиеся работы, посвященные табакокурению. В 2014 году вышло очередное издание отчета, в котором собраны все подтвержденные к тому моменту негативные последствия, которые оказывает на организм никотин. Авторы постулируют, что это вещество токсично и в больших дозах способно привести к отравлению – независимо от способа, которым никотин попал в организм. Токсичность никотина является специфической – то есть вызывается именно его связыванием с ацетилхолиновыми рецепторами. Этот же процесс активирует некоторые биохимические пути, способные приводить к раку – хотя этот эффект пока показан только в экспериментальных системах. Данные, собранные на людях, говорят о том, что никотин, возможно, связан с повышенной частотой определенных видов рака – например, ротовой полости, пищевода и поджелудочной железы. Сделать более четкий вывод невозможно из-за отсутствия качественных экспериментальных данных.

Никотин достоверно увеличивает риск преждевременных родов и пагубно отражается на здоровье эмбриона. Главным образом, страдают легкие и мозг. Никотин проникает через плаценту и связывается с ацетилхолиновыми рецепторами в легких эмбриона. Это запускает цепочки реакций, мешающих их нормальному формированию. Связывание молекулы никотина с ацетилхолиновыми рецепторами в мозгу изменяет нормальный ход его развития. Наконец, у женщин, употребляющих только никотин (например, при использовании никотинзаместительной терапии) возрастает риск рождения мертвого ребенка.

Еще один опасный период, когда влияние никотина особенно заметно – это детство и подростковый возраст. Все это время идет активное формирование мозга, и опыты на животных показывают, что специфическое влияние никотина на ацетилхолиновые рецепторы изменяет этот процесс. Воздействие проявляется, главным образом, в высших зонах и зонах, ответственных за наградообусловленное поведение. У регулярно получавших никотин животных ухудшалась память, снижалась концентрация внимания и способность долго фокусироваться на решение какой-либо задачи, причем такие проявления коррелировали с изменением активности многих вовлеченных в эти процессы генов.

Есть данные, что основной компонент сигарет усиливает действие токсинов, производимых бактерией Helicobacter pylori. Этот микроорганизм является главной причиной развития язвы желудка, и не исключено, что именно из-за синергии никотина и токсинов H. pylori курильщики часто устойчивы к противоязвенному лечению. Кроме того, никотин расслабляет гладкую мускулатуру, в том числе сфинктеры пищеварительного тракта. Это способствует, в том числе, развитию желудочно-кишечных расстройств.

Неудачные гены.

Но несмотря на всю хитрость никотина и его массированные атаки на разные системы мозга, некоторым людям все же удается бросить курить — по статистике, таких от трех до пяти процентов. А у кого-то и вовсе не формируется пристрастия, даже если он пробовал сигареты, а все его друзья и знакомые каждые пять минут бегают покурить.

Причина такой разницы скрывается в генах: некоторым людям повезло больше, и их система вознаграждения устойчивей к «взлому» — не только никотином, но и другими соблазнами. Другим же, наоборот, достались гены, которые заставляют их мозг максимально бурно реагировать на любой приятный стимул.

Один из генов, виновных в повышенной тяге к никотину, — ген дофаминового рецептора DRD3. Кодируемые этим геном рецепторы типа D3 в большом количестве синтезируются в разных частях системы поощрения, и в первую очередь в прилежащем ядре. Когда из активированных никотином дофаминэргических нейронов выделяется дофамин, он попадает в прилежащее ядро, где связывается со своими рецепторами. Но если человеку достались «неправильные» варианты рецепторов типа D3, они удерживают нейромедиатор сильнее, чем нужно. Итог: у обладателей таких рецепторов быстрее формируется зависимость и им сложнее отказаться от сигарет.

Тот же эффект дают два «плохих» варианта гена дофаминового рецептора DRD1: их носители в среднем выкуривают на шесть сигарет больше, чем носители безопасных версий.

Еще один ген, «неправильные» варианты которого мешают человеку бросить курить, кодирует белок под названием нейротрофический фактор мозга, BDNF. Нейротрофические факторы необходимы для правильного развития нейронов, но помимо этого BDNF контролирует, насколько хорошо «подшефные» ему нервные клетки будут воспринимать дофамин.

«Плохая» версия нейротрофического фактора «подкручивает» чувствительность нервных клеток к нейромедиатору, регулируя количество рецепторов типа D3 на их поверхности. Когда никотин регулярно поступает в мозг, в системе поощрения и так синтезируется больше BDNF, а значит, на поверхности нейронов «вылезает» больше рецепторов D3. Больше рецепторов — более сильный эффект от никотина.

А если у человека еще и «неудачная» версия BDNF — риск пристраститься к никотину и выкуривать больше сигарет, чем средний курильщик, заметно возрастает.

Особенно плохо, если вам достались «плохие» версии обоих генов — и DRD3 и BDNF. Совсем беда, если к ним добавится «неправильный» вариант гена DRD1, который кодирует еще один тип дофаминовых рецепторов. Обладатели кластера BDNF-DRD1-DRD3 становятся курильщиками намного чаще других людей, а бросить вредную привычку им сложнее, чем среднему курильщику.

Повысить шансы стать курильщиком могут не только «плохие» гены дофаминовой системы. «Неудачные», то есть более чувствительные к никотину, гены ацетилхолиновых рецепторов — еще одна типичная особенность заядлых курильщиков.

И не только гены.

Кроме того, само предвкушение перекура стимулирует выброс дофамина. В результате происходит классическое условное научение по Павлову: человек регулярно курит и регулярно испытывает удовольствие (выброс дофамина в итоге дает его через цепочку других веществ). В мозгу формируются новые нейронные пути, которые обеспечивают выброс дофамина в ответ на привычные стимулы — скажем, запах табачного дыма, вид привычной утренней чашки кофе или посиделки с друзьями.

Однако из-за десенсибилизации ацетилхолиновых рецепторов начальной дозы никотина быстро становится недостаточно для того, чтобы ощутить полноценное удовольствие, — или хотя бы убрать неприятные ощущения синдрома отмены, — и человек начинает курить все больше и больше.

Если курильщику предстоит долго лететь на самолете или он решил вовсе отказаться от сигарет, возросшее число «голодных» рецепторов начинают требовать привычных стимулов. Приземлившись, человек жадно затягивается и избавляется от неприятных ощущений. И это тоже становится фактором, стимулирующим аддикцию: точно так же, как собака начинает связывать загорающуюся лампочку со скорым обедом, человек связывает сигарету с избавлением от тревожности и неприятных ощущений.

Кроме того, попытки бросить курить не в последнюю очередь проваливаются из-за стресса, которым они сопровождаются. Стресс этот не кажущийся: когда курильщик на некоторое время отказывается от сигарет, в его мозгу начинает выделяться гормон кортиколиберин (по-английски его называют corticotropin-releasing hormone, поэтому в России прижилось сокращение КРГ). В норме он выделяется, когда организму нужно среагировать на потенциально опасное изменение окружающей среды.

КРГ запускает цепочку синтеза еще нескольких факторов, способствующих развитию полноценного стрессового ответа, приводящего организм в состояние боевой готовности. Типичные признаки такого состояния: повышенная тревожность, напряжение, нарушения аппетита, расстройства сна.

Когда приученным к никотину крысам блокировали определенные рецепторы, без активации которых КРГ не может выделиться, они переставали «догоняться» никотином после того, как их лишали этого вещества. А вот мозг курильщика быстро запоминает, что неприятные ощущения тревоги можно снять сигаретой, и попадает в привычный порочный круг.

Недостаточное желание.

«Бросить курить очень просто. Я делал это сотни раз», — писал Марк Твен. И последние исследования доказывают, что в шутке писателя только доля шутки. Тщательный подсчет попыток отказаться от курения выявил, что средний курильщик предпринимает их около 30 раз за свою жизнь (у рекордсменов этот показатель доходил до 142).

В 2011 году группа ученых из нескольких стран проанализировала все имевшиеся на тот момент публикации, в которых исследовались факторы, повышающие шанс бросить курить. Вывод статьи неутешителен: вероятность отказаться от сигарет статистически достоверно не связана ни с полом, ни с возрастом, ни с достатком, ни с уровнем образования.

Шансов побороть вредную привычку больше у тех, кто демонстрирует более сильную мотивацию. Кроме того, процент успеха был тем выше, чем меньше сигарет человек выкуривал в день. И это плохая новость — потому что мотивация сделать что-то плохо поддается сознательному контролю. Зато она во многом связана с генетическими особенностями человека и иногда с внешними обстоятельствами.

По статистике, большинство курильщиков начинают предпринимать попытки бросить, когда у них появляются спровоцированные курением недомогания — то есть ближе к 50 годам. Нежелание умереть или желание вернуть былой жизненный комфорт — сильные мотиваторы.

До того, как здоровье начинает всерьез рушиться, абстрактное понимание, что курение вредно, никак не прибавляет реальной мотивации. Причем в некоторых случаях даже угроза смерти оказывается недостаточной для того, чтобы отказаться от сигарет, — потому что удовольствие, даваемое ими здесь и сейчас, для человека более реально, чем смерть, которая если и случится, то когда-нибудь потом.

По той же причине — из-за наличия сильной мотивации — женщины часто полностью отказываются от сигарет, узнав о беременности. Страх, что из-за курения у ребенка будут какие-нибудь серьезные нарушения, оказывается сильнее тяги к никотину. Родив, многие вновь возвращаются к любимой привычке.

Кроме того, женщины часто возобновляют курение из-за опасений набрать вес, а также в случае, если их партнер курит. И в том, и в другом случае эмоциональная компонента субъективных плюсов от курения перевешивает рациональное понимание минусов этой привычки.

В одной из работ было показано, что шансов бросить курить меньше у людей, для которых характерны нарушения внимания и гиперактивность. Эти характеристики имеют довольно выраженную генетическую составляющую, и по странному совпадению (на самом деле нет) тут вовлеченные гены — во многом те же самые, что повышают риски возникновения аддикции к табаку.

Гиперактивные люди, которым сложно долго фокусироваться на какой-то проблеме, несут в ДНК «неудачные» варианты генов, определяющих дофаминовый метаболизм, в том числе гены рецепторов и транспортеров дофамина. Это означает, что из-за нарушений дофаминового обмена именно люди с такими генами чаще начинают курить — потому что сигареты позволяют временно «заглушить» требования неисправной системы обмена и утилизации дофамина.

Именно гиперактивные люди, в среднем, выкуривают больше сигарет. А значит, и бросить им будет сложнее тех, кто втянулся случайно: мозг носителей «неудачных» генов постоянно требует дофаминового подкрепления, и при попытке отнять его бунтует особенно сильно. Дополнительно ситуация осложняется, если у человека «неудачные» гены, кодирующие составные части ацетилхолиновых рецепторов.

Что же делать?

Способов бросить курить великое множество. Начиная от никотиновых пластырей и групповой терапии и заканчивая препаратами, препятствующими обратному захвату нейронами выделившегося дофамина (за счет этого достигается «приятный» эффект, который в норме курильщику дают сигареты) или «занимающими» ацетилхолиновые рецепторы, не давая никотину сесть на них. Плохая новость в том, что все они примерно одинаково не работают.

Но не все так плохо. Чтобы отказаться от курения, нужно действовать сразу по двум направлениям: убирать подкрепляющий дофаминовый эффект никотина и ослаблять неприятные ощущения, которые неизбежно возникнут при отказе от табака. И некоторые исследования показывают, что грамотная стратегия с использованием нескольких способов фармацевтической поддержки значительно повышает шансы бросить.

Скажем, никотиновые пластыри плюс ингибитор обратного захвата дофамина или два вида никотинзаместительных лекарств (например, пластыри и сосательные таблетки). Такая массированная атака на треть увеличивает шансы хотя бы шесть месяцев продержаться без сигарет — правда, только у высокомотивированных курильщиков, которые согласились пройти первичный скрининг, а затем ввязались в полугодичную историю с регулярными осмотрами и приемом лекарств. Таких оказалось всего 19 процентов.

И здесь кроется главная проблема, из-за которой число курильщиков уменьшается очень медленно: сегодня у нас нет способов надежно повысить мотивацию тех, кто решил расстаться с вредной привычкой. Особенно учитывая, что она во многом определяется генетическим бэкграундом человека. Внешние обстоятельства — например, стрессовая работа, отсутствие полноценного отдыха, проблемы в личной жизни — усиливают тягу мозга «добрать» приятных ощущений. А сигареты — один из самых простых способов достичь этого.

Если бы для победы над курением нужно было обезвредить одну чужеродную молекулу — скорее всего, мы бы давно забыли об этой проблеме. Но курильщику нужно победить самого себя — а это задача куда более сложная.

И о хорошем.

За счет того, что никотин стимулирует выброс дофамина, он может временно улучшать концентрацию внимания. Правда, эффект длится недолго и курильщикам приходится тянуться за очередной сигаретой. Но когда относительно большие дозы никотина вводили пациентам с СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности), они значительно лучше справлялись с задачами, требующими усидчивости.

Нашлись для «талантов» никотина и другие применения: например, спровоцированный никотином выброс дофамина потенциально может пригодиться в борьбе с болезнью Паркинсона, при которой нарушается как раз выработка этого нейромедиатора (у соавтора статьи есть потенциальный конфликт интересов — патент на лечение никотином последствий применения леводопы при болезни Паркинсона).

Предварительные исследования на небольшой группе пациентов с начальной стадии старческой деменции также показали неплохие результаты — вероятно, по причине того, что хотя бы в части случаев деменция связана с нарушениями в метаболизме дофамина. Есть данные, что никотин улучшает симптоматику при болезни Альцгеймера, хотя механизм его воздействия в данном случае не до конца ясен.

В опытах на мышах было показано, что присоединение никотина к ацетилхолиновым рецепторам уменьшает болевые ощущения. Кроме того, «приученный» к никотину мозг быстрее превращает кодеин в морфин. Это означает, что кодеинсодержащие обезболивающие у курильщиков должны действовать быстрее — однако пока напрямую это не проверено, эксперименты выполнены только на крысиных моделях.

Наконец, никотин блокирует чувство голода — вероятно, за счет непрямой стимуляции рецепторов, регулирующих появление чувства сытости. Однако работы по развитию дальнейшего медицинского применения никотина упираются в тот факт, что он вызывает привыкание. Возможно, в будущем исследователям удастся модифицировать молекулу никотина, чтобы «убрать» этот побочный эффект, сохранив его полезные свойства.

Ирина Якутенко.

Данная статья не является рекламной и преследует социально значимые цели предупреждения потенциальных потребителей табачных изделий о вреде, наносимом потреблением табака, и просвещения населения и информирования его о вреде потребления табака и вредном воздействии табачного дыма на окружающих (в соответствии со ст. 15 ФЗ РФ «Об охране здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма и последствий потребления табака»).